Hikmah Uji Klinik Pandemik

Pandemi Covid-19 menampakkan wujud ”prestasi ilmiah, etik, dan prestasi medik” luar biasa, yang jarang (belum pernah) terjadi sebelumnya. Harapan keberhasilan juga besar karena dilakukan dengan pendekatan kebersamaan.

KOMPAS/ADITYA DIVERANTA

Obat dexamethasone tablet yang dijual di Pasar Pramuka, Jakarta Timur, Jumat (19/6/2020). Sebagian pedagang mulai meninggikan harga seiring dengan kabar obat ini dapat menyembuhkan pasien Covid-19 parah. Harga yang berkisar Rp 12.000-Rp15.000, kini menjadi sekitar Rp 30.000-Rp 55.000 untuk satu dus isi 10 strip.

Baru-baru ini beredar di media sosial dan media cetak adanya klaim temuan ”kombinasi obat” Covid-19 oleh tim peneliti universitas. Sebelumnya, bulan April 2020, dikemukakan bahwa Indonesia ikut berpartisipasi dalam program Solidarity Trial yang diadakan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), dengan mengikutsertakan sebanyak 22 rumah sakit yang tersebar di berbagai wilayah.

Solidarity Trial merupakan program WHO yang melibatkan lebih dari 100 negara untuk melakukan penelitian Uji Klinik Acak Terkontrol (Randomised Clinical Trial/RCT) terhadap obat dan vaksin. Khusus utuk obat, berbagai kombinasi seperti empat obat dan lain-lain diharapkan mampu digunakan sebagai obat Covid-19.

Pandemi Covid-19 sering disebut sebagai peristiwa ”global” yang secara permanen akan mengubah cara kita melakukan banyak hal, seperti pendidikan, pekerjaan, dan perawatan kesehatan. Termasuk pula memikirkan kembali cara melakukan RCT untuk menghasilkan bukti secara efisien dan menerjemahkannya ke dalam praktik medik. Sayangnya, masih banyak RCT menyajikan dan melaporkan hasil yang tidak memenuhi syarat yang jelas.

Selain itu, menjamurnya fenomena emergence (kemunculan spontan) artikel di jurnal non-peer-review dan hiruk-pikuknya pemberitaan media sosial/cetak tentang hasil ”RCT kecil”, plus ”bumbu” amplifikasi ”potensi/bukti penyembuhannya”, mendorong para dokter menggunakan banyak obat unproven (off-label) sebagai obat yang menjanjikan.

Sayangnya, masih banyak RCT menyajikan dan melaporkan hasil yang tidak memenuhi syarat yang jelas.

Ini bukan hal unik karena sebagian besar negara yang menghadapi pandemik mengalami situasi serupa. Namun, mayoritas yakin bahwa RCT acak yang dirancang dengan baik, memenuhi kaidah ilmiah dan etik, adalah cara paling ketat untuk menguji bagaimana perawatan baru dibandingkan dengan perawatan yang ada (evidence based).

Salah satu cara untuk melakukan ini adalah dengan memastikan bahwa hasil RCT relevan, sesuai dan penting bagi pasien dalam pengaturan klinis dunia nyata. Sebaliknya, uji coba yang relatif kecil tidak/kurang memberikan kontribusi yang berarti untuk perawatan penderita Covid-19.

AFP/NICOLAS ASFOURI

Foto file ini diambil pada tanggal 29 April 2020 menunjukkan seorang insinyur menampilkan vaksin eksperimental untuk virus korona jenis baru, Covid-19 yang diuji di Laboratorium Kontrol Kualitas di fasilitas Biotek Sinovac di Beijing.

Kaidah ilmiah dan etik

Banyak pertanyaan penelitian klinis ditangani melalui ”RCT kecil” yang dirancang untuk mengukur hanya ”biomarker/penanda biologis” atau titik akhir pengganti”. Mengapa? RCT kecil lebih cepat direncanakan dan diselesaikan, tetapi kekuatan statistik yang tidak memadai dapat menyebabkan ”klaim kesalahan palsu” (false positive) yang tidak masuk akal walaupun secara statistik bermakna.

Demikian halnya RCT kecil dengan ”hipotesis yang sama” malahan mengarah pada penyebaran klaim manfaat palsu dan membahayakan kelanjutan RCT yang sedang berlangsung. Tragisnya, terjadi persaingan perekrutan terhadap subyek/penderita Covid-19 untuk ikut serta dalam RCT.

Terdapat empat masalah inti RCT: 1) desain (metode), 2) kualitas data, 3) publikasi, dan 4) interpretasi. Ini termasuk a) penggunaan titik akhir pengganti (bukan primer), b) menonjolnya pemikiran subyektivitas ketimbang komposit/kolektif, c) kegagalan memperhitungkan perspektif pasien ketika merancang penelitian, d) bias data dan bias publikasi, khususnya berkaitan dengan kualitas data, e) pelaporan yang kurang tentang kejadian buruk, f) pelaporan hasil absolut yang lebih informatif dan menyesatkan, dan lain-lain.

Akibatnya, banyak hasil RCT malah mengundang pertanyaan. Dan, reputasi peneliti, timnya, dan lembaga serta sponsor menjadi tercemar.

Mari kita simak bukti berikut: sebanyak 374 RCT-Covid fase 2/3 yang direncanakan, sedang berlangsung, atau diselesaikan terjadi di seluruh dunia. Sekitar dua pertiga dengan jumlah penderita kurang dari 1.000 dikategorikan sebagai ”ukuran sampel” yang tidak cukup untuk mengidentifikasi/menghasilkan manfaat ”tujuan primer”, yaitu ”menurunnya angka kematian”. Tercatat banyak RCT dihentikan karena rekrutmen kurang/tidak sesuai ”inklusi” dan lain-lain.

Tercatat banyak RCT dihentikan karena perekrutan kurang/tidak sesuai ”inklusi” dan lain-lain.

RCT yang cenderung negatif dialihkan penelitinya dari tujuan primer menjadi tujuan pengganti sebagai ”bukti efficacy/kemanjuran obat”, yaitu ”biomarker/perbaikan penanda klinis” agar tidak ditafsirkan sebagai ”kegagalan”. Contoh, RCT obat remdesivir hasil awalnya meskipun penting, gagal menentukan ”subkelompok pasien mana” yang mendapat manfaat obat tersebut.

Hikmah pembelajaran

Salah satu hikmah sebagai solusinya, kita amati prakarsa WHO (Solidarity Trial), Inggris (Recovery Trial), dan Italia yang pada 17 Maret 2020 menetapkan undang-undang baru, semua RCT-Covid ”harus dievaluasi” oleh AIFA (Komite Ilmiah Terpusat) dan KEP (Komite Etik Penelitian Tunggal).

Pada 21 Mei 2020, sebanyak 144 uji klinis telah ditelaah. Hasilnya, 40 (27,8 persen) telah disetujui, 10 (6,9 persen) telah ditangguhkan untuk klarifikasi lebih lanjut, 92 (63,9 persen) ditolak, dan 2 (1,4 persen) sedang dalam evaluasi (6). Prosedur tersentralisasi memungkinkan AIFA untuk menggunakan jalur persetujuan RCT untuk memperkuat bukti terbaik, merekomendasikan praktik klinis yang tepat, dan mendukung tata kelola darurat, serta bermanfaat bagi penderita.

Pandemi Covid-19 menampakkan wujud ”prestasi ilmiah, etik, dan prestasi medik” luar biasa, yang jarang (belum pernah) terjadi sebelumnya. Terbitnya ”Desain Uji Klinik Tunggal” terhadap kandidat vaksin dan terapi di Inggris melalui Recovery Trial menjadikan uji coba terkontrol secara acak yang paling cepat merekrut penderita Covid-19, hanya sembilan hari sejak konsepsi.

Selain itu, inovasi dan kombinasi ”obat” terapi, antara lain Dexamethasone, Hidrochloroquine, Lopinavir-Ritonavir, dan lain-lain, dirancang sebagai CT multi-center berhasil merekrut lebih dari 11.000 penderita Covid-19 yang ”ikhlas ikut serta sebagai subyek penelitian” (bukan hanya ”puluhan atau ratusan”) dari sebanyak 178 rumah sakit yang bergabung.

Pola pendekatan platform kebersamaan semacam itu membawa janji ilmiah dan logistik yang hebat, nyata, bukan slogan.

Fenomena ”keunggulan individu/lembaga” berubah menjadi ”keunggulan kolektif berbasis kebersamaan” demi kepentingan menaklukkan pandemik.

Pola pendekatan platform kebersamaan semacam itu membawa janji ilmiah dan logistik yang hebat, nyata, bukan slogan. Berbagai pertanyaan sederhana yang diajukan membuktikan fenomena ”kebaruan” tentang ”wawasan berpikir ilmiah dan etik” secara mendasar, yang implementatif dan feasible.

Sebagai penutup, apakah kesimpulan klaim kemanjuran RCT dengan merekrut subyek ”minimalis” patut mendapatkan ”pengakuan” dari semua pihak dan ”diterapkan” sebagai ”obat cespleng”?

(Triono Soendoro, Pegiat Etik Penelitian)